神经遗传性疾病，如1型神经纤维瘤病(NF1)，可导致认知和运动障碍，传统上被归因于固有的神经元缺陷，如突触功能中断。活性调节的少突胶质可塑性也通过调节神经环路动力学来促进认知和运动功能。然而，少突胶质细胞的可塑性与NF1患者神经功能障碍的相关性尚不清楚。 2024年5月30日，斯坦福大学神经病学与神经科学系的David H. Gutmann和Michelle Monje团队在 Nature neuroscience 杂志发表题为《Nf1 mutation disrupts activity-dependent oligodendroglial plasticity and motor learning in 天富平台登录注册 mice》的文章，表明少突胶质细胞的可塑性对健康大脑正常的神经功能至关重要，神经遗传疾病NF1的Nf1基因突变会扰乱适应性少突胶质细胞反应，这会损害少突胶质细胞的动力学，导致运动学习障碍。 1. NF1突变型OPC对神经元活动的反应受损 为了确定Nf1突变如何影响OPC对神经元活动的适应性反应，作者构建了遗传上野生型(WT)等效， OPC特异性杂合型Nf1突变和OPC特异性Nf1-null。携带hSyn1启动子驱动的通道视紫红质2 (CHR2- EYFP)的腺相关病毒(aav)被注射到运动前皮层，以实现CHR2的神经元表达。然后在运动前皮层的V层神经元上方放置一个光学套管，这样可以用蓝光刺激CHR2表达神经元的动作电位。在蓝光刺激下，小鼠被给予5-乙基-2 ' -脱氧尿苷(EdU)来识别分裂的细胞。光遗传刺激3小时后，在包含受刺激神经元轴突的额叶白质突起(扣带)中测量增殖的OPCs。研究结果表明Nf1突变的OPCs缺乏预期的对神经元活动的适应性增殖反应，并支持Nf1在调节OPCs的稳态密度方面的作用。 2. 缺乏经验调节的少突胶质发生 由于Nf1突变导致OPC失调，作者接下来询问Nf1失活是否会损害OPC对运动学习背景下神经元活动的反应。该实验范式设置为复杂的滚轮有不均匀间隔的横条，需要运动学习才能使小鼠保持在滚轮上。随着小鼠的学习，它们在观察期间跑得越来越快。这种运动技能学习任务诱导OPC增殖和新少突胶质细胞的产生，这种活性调节的少突胶质细胞形成对于复杂的车轮运动学习是必要的。研究结果显示，Nf1基因在OPC分化中起着关键作用，并在Nf1缺失的OPC中缺乏经验依赖性少突胶质细胞形成。 3. Nf1损失通过PI3K/ AKT活性产生OPC高密度 为了确定单等位基因Nf1失活是否也会导致经验依赖性少突胶质细胞发生的缺陷，作者接下来在7天复杂轮试验结束时分析了Nf1OPC-Het (Nf1fl/+;Pdgfra::Cre)小鼠的OPC动态。有趣的是，作者观察到Nf1OPC-Het小鼠整个大脑的焦区含有增加的OPC密度(局灶OPC高密度)。 天富平台注册登录地址 在这些局灶性OPC高密度中，未观察到小胶质细胞(Iba1+细胞)、反应性小胶质细胞(CD68+ /Iba1+细胞)或反应性星形胶质细胞(Cxcl10+ /Sox9+细胞)的密度变化。作者也没有在这些局灶性OPC高密度中检测到衰老细胞(p21+细胞)或凋亡细胞(TUNEL+细胞)。病灶OPC高密度的大小似乎随着年龄的增长而增加。作者发现，与相同大脑中OPC密度正常的区域相比，5周龄时局灶OPC高密度区域的OPC增殖短暂增加，而24周龄时则没有。然而，通过EdU示踪证实相对于非高密度区域，OPC病灶高密度区域的OPC生成新少突胶质细胞的能力降低，成年小鼠的OPC病灶高密度区域内外的成熟少突胶质细胞密度没有差异。相比之下，其他肿瘤抑制基因(如Trp53、Pten和Rb1)单等位基因失活的小鼠没有表现出局灶性OPC高密度，这表明这种表型是NF1独有的。

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